El germen del MUSEF fue el Departamento Científico de Etnografía, fundado en 1925 por el presidente Bautista Saavedra con motivo del Primer Centenario de la República y dependía del Museo Nacional de Bolivia. En 1962 el gobierno de Víctor Paz Estenssoro descentraliza a este Departamento con el nombre de Museo de Arte Popular y Artesanía, bajo la dirección de la destacada investigadora Julia Elena Fortún y desde ese año se instala en su ubicación actual.
En 1974 se cambia la denominación a Museo Nacional de Etnografía y Folklore, mediante la Resolución Ministerial Nº 208. En 1983, el gobierno de Hernán Siles Suazo dispone que el museo pase a tuición del Banco Central de Bolivia. Finalmente, desde 1995, el MUSEF, junto a otros cinco centros culturales, pasa a dependencias de la Fundación Cultural del Banco Central de Bolivia.
El MUSEF en su trayectoria se ha consolidado como un actor destacado en las ciencias antropológicas bolivianas. Su aporte se visibiliza en la conservación, exposición y difusión del patrimonio material y documental, al igual que en la promoción y publicación de investigaciones.
El MUSEF desarrolla sus actividades en el ex palacio de los Marqueses de Villaverde. La estructura arquitectónica se construyó en 1730, tiene un típico estilo colonial y destaca por sus patios con arquerías de piedra y su arco triunfal central de medio punto, con escudo heráldico esculpido en piedra. Esta magnífica edificación se ubica en el centro histórico paceño, entre las calles Ingavi y Jenaro Sanjinés. Por su arquitectura civil colonial en 1930 fue declarada Monumento Nacional.
En 1948, mediante Decreto Supremo Nº 1055 del presidente Enrique Hertzog, se autorizó la compra del inmueble, entonces propiedad del Sr. Humberto Peinado, para el Ministerio de Educación, Bellas Artes y Asuntos Indígenas. En 1962 se habilitaron sus ambientes para el Museo de Arte Popular y Artesanía, actual MUSEF.
Entre 1998 y 1999, formando ya parte de la Fundación Cultural del Banco Central de Bolivia, el MUSEF expandió sus instalaciones a predios contiguos, específicamente la casa Guidi y el inmueble del Fondo Complementario Petrolero. El 2001 se inició la ampliación de la construcción contemporánea, diseñada por el arquitecto Carlos Villagómez, que se inauguró el 2004. En este año también se abrió una subsede del museo en la casa Argandoña en la ciudad de Sucre.
